小早川瀬那（セナ）は、気弱で引っ込み思案な高校一年生。
幼少の頃からいじめられるのを避けるため、ひたすら逃げるパシリ人生を送ってきた。
高校入学を機に、そんな自分を変えようとアメフト部に「主務」としての入部を決意、新生活に期待を寄せるセナ…。
しかし、セナのパシリで鍛えた走りに、アメフト部キャプテン・蛭間妖一（ヒル魔）が目をつける。
強引で卑劣なことで有名なヒル魔は、セナを「光速の脚を持つ謎のランニングバック・アイシールド21」に仕立て上げる。
ヒル魔に脅されるまま試合に臨むセナ。いつも逃げてばかりのセナであったが、アイシールド21として活躍することにより、アメフトを続けることを決意するのであった。
「勝ちたい」、「強くなりたい」というかつて抱いたことのない気持ちを抱き始めたセナは、共に戦う仲間や、ライバルと出会い、高校日本一決定戦・クリスマスボウルへ向けた戦いに挑んでいく！